Pocházel ze šlechtické rodiny, v roce 1589 ukončil studia v Pise a stal se doktorem práv. V roce 1601 byl Barberini díky vlivu svého strýce jmenován papežským legátem na dvoře krále Jindřicha IV. ve Francii. Roku 1604 se stal arcibiskupem v Nazaretu. Papežem byl zvolen v období třicetileté války r. 1623. I když byl jako kardinál otevřený a tolerantní k novým vědeckým poznatkům (především v astronomii a ve fyzice), jako papež zastával striktně ortodoxní stanovisko. Ani vzájemné přátelství s Galileem a počáteční podpora jeho myšlenek nezabránila Urbanu VIII. povolat astronoma roku 1633 do Říma, kde se musel veřejně zříci výsledků své práce. Jako poslední papež uplatňoval nepotismus ve velké míře: mnoho členů jeho rodiny získalo díky němu značné bohatství. Urban také psal latinskou poezii, která byla hojně publikována. Nechal dostavět zámek v Castel Gandolfo, který se stal letním sídlem papežů. 18. 11. 1626 nově vysvětil přestavěný velechrám sv. Petra. Díky svému mecenášství v umění zadlužil papežský stát.