Narodil se jako čtvrté dítě Nannu Todeschinimu. Jako chlapec byl přijat do domácnosti Silviusa, kde převzal jméno rodu Piccolominiů. Vystudoval práva v Perugii. Kardinál Piccolomini byl zvolen dne 22. 9 1503 a přijal jméno Pius po svém stýci, papeži Piovi III. Tuto volbu lze vnímat jako kompromis mezi frakcemi rodů Borgiů a Roverů. V době zvolení měl pouze jáhenské svěcení. Po třech týdnech umírá na otravu z vředu na noze, ale spíše byl otráven na příkaz panovníka Sieny Pandolfa Petrucciho.