Pocházel ze zchudlé šlechtické rodiny, v 18 letech odešel studovat na univerzitu do Sieny, kde studoval rétoriku a občanské právo. Pod vlivem antiky žil prostopášným životem, který opustil až po vysvěcení na kněze. Roku 1447 byl vysvěcen za biskupa v Terstu. Byl legátem kardinála Giuliana Cesariniho, později sloužil v diplomatických službách císaře Fridricha III. R. 1451, byl vypraven spolu s Prokopem z Rabštejna a dvěma rakouskými šlechtici do Čech na benešovský sněm. Na sněmu se Aeneas Silvius seznámil s předními muži v Čechách, s Jiřím z Poděbrad, Jindřichem z Rožmberka, Zbyňkem Zajícem, Zdeňkem Kostkou a dalšími. V r. 1458 napsal dílo Historia Bohemia, která se stala na dlouhou zdrojem poznatků o českých dějinách a husitském hnutí. Snažil se o smíření mezi kališníky a katolíky, jako znalec českých poměrů prohlásil, že česká selka zná Bibli lépe než katolický kněz v Římě. Pro nemožnost dohody s českými stavy zrušil Basilejská kompaktáta, exkomunikoval Jiřího z Poděbrad a sesadil ho z trůnu. V říjnu 1462 vydal ostrou bulu proti obchodu s otroky na Kanárských ostrovech.