Savelli působil nejdříve jako kanovník v kostele Santa Maria Maggiore. Během pontifikátů Klementa III. a Celestina III. byl camerlengem. T.j. byl nejvyšším církevním hodnostářem papežské kurie. V době, kdy není obsazen papežský stolec, se stává hlavou Římskokatolické církve. V tomto období sepsal dílo Liber Censuum, které je soupisem přispěvovatelů, kteří byli povinni platit daně římské kurii. V roce 1197 se stal vychovatelem budoucího císaře Svaté říše římské Fridricha II. Volbu za papeže přijal s nevolí. Vytyčil si dva cíle, reformu církve a dobytí Svaté země. Byl velmi vzdělaný a trval na důkladném vzdělání duchovenstva. Nařídil, aby nadaní muži studovali na uznávaných teologických školách a toto vzdělání později využívali ve svých diecézích. Papež schválil řádová pravidla dominikánů a karmelitánů a potvrdil františkánský řád. Během svého pontifikátu se potýkal s velmocenskými ambicemi Fridricha II. Štaufa, který neustále odkládal slíbenou křížovou výpravu. Již roku 1215 dal Fridrich II. slib, že výpravu uskuteční. Roku 1220 si dokonce na Honoriu III. vymohl korunovaci na císaře Svaté říše římské. Honorius III. dlouho Fridrichovi toleroval neustálé odklady, ale nakonec císař papeži slíbil, že pokud do roku 1225 výpravu nezahájí, může být od něj exkomunikován. K tomu ale nedošlo, protože Honorius III. zemřel ještě před vypršením termínu, proto byla výprava (s menším zpožděním) uskutečněna až za papeže Řehoře IX.