Za jeho pontifikátu pokračoval spor, jakým způsobem mají být zpět do církve přijímáni odpadlíci z doby krvavého pronásledování křesťanů. V tomto sporu mu byl největším oponentem jistý Heraclius, který požadoval okamžitý a bezpodmínečný návrat do církve, tedy i bez jakéhokoliv pokání. Císař Maxentius ukončil spor tím, že oba vykázal z Říma. Eusebius byl deportován na Sicílii, kde krátce poté zemřel. Eusebiův nástupce Miltiades nechal přenést ostatky Eusebia do Říma a pohřbít v Kalixtových katakombách.